HỆ THỐNG THÔNG TIN QUỐC GIA VỀ KHOA HỌC, CÔNG NGHỆ VÀ ĐỔI MỚI SÁNG TẠO
Lọc theo danh mục
liên kết website
Lượt truy cập
Lượt truy cập :
33,520,155
- Công bố khoa học và công nghệ Việt Nam
76
30404 - Hoá dược học
BB
Lương Thị Thanh, Trần Phương Linh, Vũ Thị Ngọc Trang, Nguyễn Thị Ngọc, Nguyễn Thế Hữu, Từ Thị Thu Trang, Đào Nguyệt Sương Huyền, Nguyễn Hòa Bình, Nguyễn Văn Giang, Nguyễn Văn Hải
Cải tiến tổng hợp acid (£)-4-(piperidin-l- yl)but-2-enoic hydroclorid làm chất trung gian quan trọng trong điều chế thuốc điều trị ung thư phổi dacomitinib
An improved synthetic approach for (e)-4-(piperidin-l-yl) bưt-2-enoic acid hydrochloride as an important intermediate in the preparation of dacomitinib for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer
Y dược học Cần Thơ
2025
84
122-128
2345-1210
Dacomitinib là một chất ức chế EGFR tyrosin-kinase (TKIs) được chấp thuận sử dụng vào tháng 9 năm 2018 bởi FDA và vào tháng 3 năm 2019 bởi EMA làm thuốc điều trị đầu tay cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi dạng không tế bào nhỏ (NSCLC). Một trong số các chất trung gian quan trọng trong quy trình tổng hợp dacomitinib là acid (E)-4-(piperidin-1yl)but-2-enoic hydroclorid (LT-03). Hiện nay có nhiều tác giả quốc tế đã công bố về phương pháp tổng hợp LT-03, chủ yếu từ nguyên liệu là dẫn chất ester của acid crotonic (các alkyl crotonat). Bài báo này công bố một phương pháp mới để tổng hợp trực tiếp LT-03 từ acid crotonic là một nguyên liệu rẻ tiền và sẵn có trên thị trường. Mục tiêu nghiên cứu: Tổng hợp được LT-03 bằng phương pháp mới từ nguyên liệu acid crotonic sẵn có với các điều kiện phù hợp ở Việt Nam. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Tổng hợp LT-03 từ nguyên liệu acid crotonic qua 3 giai đoạn: brom hóa acid crotonic tạo trung gian acid (E)-4-bromobut-2-enoic (LT-01), N-alkyl hóa LT-01 với piperidin tạo acid (E)-4-(piperidin-1-yl)but-2-enoic (LT-02), sau đó tạo muối hydroclorid (LT-03). Cấu trúc các chất được xác định bằng phương pháp phổ: phổ hồng ngoại (IR), phổ khối lượng (MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, phổ hai chiều HSQC và HMBC). Kết quả: Đã khảo sát và lựa chọn được một số điều kiện phù hợp về tổng hợp và tinh chế các chất. Hiệu suất các giai đoạn tạo LT-01, LT-02, LT-03 tương ứng là 74,5%; 78,9 và 97,9%. Các dữ liệu về nhiệt độ nóng chảy, phổ IR, MS, NMR đã khẳng định chính xác cấu trúc các chất trung gian và sản phẩm cuối. Kết luận: Đã tổng hợp được LT-03 theo phương pháp mới từ nguyên liệu acid crotonic sẵn có với các điều kiện phù hợp ở Việt Nam cho hiệu suất toàn quy trình qua 3 giai đoạn đạt 57,5%.
Dacomitinib, an EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI), was approved by the FDA and EMA in September 2018 and March 2019, respectively, as a first-line treatment fo r adult patients with lion-small cell lung cancer (NSCLC). Ill the synthesis o f dacomitinib, (E)-4-(piperidin-l-yl)but-2-enoic acid hydrochloride (LT-03) is an essential intermediate. There are now many methods fo r synthesizing LT-03 that have been published by authors worldwide, most o f which usestarting materials derived f-rom crotonic acid (alkyl crotonates). This study presents a novel approach fo r the direct synthesis o f LT-03 f-rom crotonic acid, a readily available and inexpensive raw material. Objectives: using a new synthetic approach f-rom readily available crotonic acid under suitable conditions in Vietnam to obtain LT-03. Materials and Methods: The synthesis o f LT-03 f-rom crotonic acid involves three stages: first, crotonic acid is brominated to form the intermediate (E)-4-bromobut-2-enoic acid (LT-01); next, LT-01 is N-alkylated with piperidine to provide (E)-4-(piperidin-l-yl)but-2-enoic acid (LT-02); and lastly, the hydrochloride salt (LT-03) is formed. Spectroscopic techniques such as infrared spectroscopy (IR), mass spectrometry’ (MS), and nuclear magnetic resonance spectroscopy ỢH-NMR, I3C-NMR, DEPT, as well as two-dimensional HSQC andHMBC) were used to confirm the compounds' structures. Results: Numerous optimal conditions fo r the synthesis and purification o f the compounds were investigated and se-lected. The yields fo r the stages producing LT-01, LT-02, and LT-03 were 74.5%, 78.9%), and 97.9%), respectively. The accurate structures o f the intermediates and final product were validated by data on melting temperatures, IR spectra, MS, and NMR. Conclusions: Under the appropriate conditions, LT-03 was successfully synthesized in Vietnam utilizing a novel technique f-rom easily accessible crotonic acid, with a three-stage total yield o f 57.5%.
TTKHCNQG, CVv 482
Xem toàn văn